Creare il cervelletto in provetta: come e perché gli scienziati hanno generato il primo organoide cerebellare umano

Un organoide del cervelletto umano (hCerO) è stato generato in vitro da un consorzio di ricercatori provenienti da diverse istituzioni, tra cui la Scuola di Medicina Keck dell’Università della California Meridionale, la Divisione di Biologia e Ingegneria Biologica del California Institute of Technology (CALTECH), il Dipartimento di Neurofisiologia Clinica e Neurologia dell’Università della California, la società Spatial Genomics e altri centri di eccellenza. L’hCerO rappresenta una fedele riproduzione tridimensionale del cervelletto umano fetale, contenendo la maggior parte dei tipi cellulari e delle connessioni sinaptiche che caratterizzano questo organo. Il lavoro, pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell, offre una nuova piattaforma per lo studio dello sviluppo e delle patologie cerebellari, nonché per lo screening di potenziali terapie.

Gli organoidi sono aggregati cellulari tridimensionali derivati da cellule staminali pluripotenti, in grado di mimare le caratteristiche strutturali e funzionali di organi o tessuti specifici. Gli organoidi cerebrali sono stati utilizzati per modellare lo sviluppo e le malattie del cervello umano, ma finora nessuno era riuscito a generare un organoide specifico per il cervelletto, una struttura cruciale per il controllo motorio e le funzioni cognitive. Il cervelletto umano presenta una notevole diversità cellulare, con oltre 100 tipi di cellule diverse, e una complessa organizzazione laminare, con diverse zone e nuclei che si formano durante lo sviluppo embrionale e postnatale. Inoltre, il cervelletto umano possiede una popolazione di cellule progenitrici unica, chiamata labbro rombico, che dà origine a diverse linee cellulari cerebellari, tra cui le cellule granulari esterne, le più abbondanti nel cervello umano.

Il team di ricerca ha sfruttato le recenti scoperte sulla biologia dello sviluppo del cervelletto per ottimizzare le condizioni di coltura delle cellule staminali pluripotenti umane e indurne la differenziazione in cellule staminali neurali cerebellari. Queste cellule sono state poi aggregate in sferoidi tridimensionali e mantenute in un mezzo di coltura specifico per il cervelletto. Dopo circa due mesi, gli organoidi hanno mostrato una sorprendente somiglianza con il cervelletto umano fetale, sia a livello morfologico che molecolare. Gli hCerOs contenevano la maggior parte dei tipi cellulari del cervelletto, tra cui le cellule del Purkinje, le cellule granulari, le cellule stellate, le cellule a canestro, le cellule di Golgi, le cellule di Bergmann e le cellule gliali. Inoltre, gli hCerOs presentavano una stratificazione laminare organizzata, simile a quella del cervelletto reale, e una formazione di connessioni sinaptiche funzionali tra i neuroni inibitori ed eccitatori, come dimostrato dall’attività elettrica registrata dagli elettrodi. Gli hCerOs erano anche in grado di generare le cellule progenitrici del labbro rombico, una caratteristica distintiva del cervelletto umano, che non era mai stata osservata in precedenza in vitro.

Gli hCerOs rappresentano quindi un modello innovativo per lo studio dello sviluppo e delle funzioni del cervelletto umano, nonché per la comprensione delle basi molecolari e cellulari delle malattie cerebellari. Il cervelletto è infatti coinvolto in numerose patologie, tra cui i disturbi dello spettro autistico, l’atassia cerebellare e il medulloblastoma, un tumore maligno che origina dalle cellule granulari esterne. Gli hCerOs potrebbero consentire di analizzare i meccanismi patogenetici di queste condizioni e di testare l’efficacia di potenziali terapie. Inoltre, gli hCerOs potrebbero essere utilizzati per studiare le differenze interspecifiche e interindividuali nel cervelletto, nonché per esplorare le interazioni tra il cervelletto e altre regioni cerebrali.